Hydrogen alpha và enolate: ai epimer hóa được, ai không
Chuyên đề Hóa học: pKa của hydrogen alpha, enolate và base nào tạo được bao nhiêu, vì sao chỉ tâm lập thể còn hydrogen alpha mới epimer hóa, đồng phân nào…
LUKATO AI · CHUYÊN ĐỀ HÓA HỌC 11 – 12
HÓA HỮU CƠ · ENOLATE · LẬP THỂ
Hydrogen alpha
và enolate :
ai epimer hóa được,
ai không
Một phân tử có thể đổi cấu hình ở đúng một tâm lập thể mà không gãy bộ khung carbon, nếu tâm đó nằm cạnh nhóm C=O và còn một hydrogen. Chuyên đề này dạy em đọc thang pKa của hydrogen alpha , hiểu vì sao enolate phẳng làm mất thông tin lập thể, và dự đoán đồng phân nào thắng khi mẫu chờ đủ lâu.
- 1. Hydrogen alpha: pKa, enolate, base nào tạo được bao nhiêu
- 2. Epimer hóa: chỉ tâm có H alpha mới đảo; đồng phân bền chiếm đa số
- 3. Kinetic hay thermodynamic: điều kiện quyết định enolate nào
1 điều kiện
H alpha tại tâm lập thể là cửa duy nhất để đảo cấu hình
3 phòng lab
thang pKa, epimer hóa trên ghế, kinetic và thermodynamic
8 bí kíp
mỗi bí kíp có lí do và điểm gãy
01
Khái niệm lõi · Hydrogen alpha, enolate và epimer hóa
Hydrogen alpha acid hơn nhiều so với hydrogen thường, và enolate là mặt phẳng
Carbon liền kề nhóm C=O gọi là carbon alpha ; hydrogen gắn trên nó là hydrogen alpha . Khi một base lấy đi proton ấy, điện tích âm không ở yên trên carbon mà trải sang oxygen qua cộng hưởng: ta có enolate , một anion phẳng có nối đôi C=C. Cả chuyên đề xoay quanh ba câu hỏi: hydrogen nào là hydrogen alpha, base nào tạo được bao nhiêu enolate, và khi enolate nhận proton trở lại thì tâm lập thể ở carbon alpha còn nhớ mình từng là gì không.
Định nghĩa
Hydrogen alpha và enolate
Hydrogen alpha là hydrogen trên carbon kề nhóm C=O (ketone, aldehyde, ester) hoặc nhóm hút electron tương tự (nitrile, nitro). Mất proton ở đó cho anion có hai dạng cộng hưởng: điện tích âm trên carbon alpha và trên oxygen . Dạng trên oxygen đóng góp nhiều, vì oxygen độ âm điện lớn chứa điện tích âm tốt hơn carbon.
Định nghĩa
Epimer hóa
Epimer hóa là phản ứng đảo cấu hình ở đúng một tâm lập thể của phân tử có nhiều tâm lập thể, biến một diastereomer thành diastereomer khác. Ở chuyên đề này ta xét cis và trans của cyclohexanone có hai nhóm methyl: đảo tâm C2 thì cis thành trans, còn tâm C5 đứng yên.
Khung tư duy: năm bước từ cấu trúc đến kết luận
1 · TÌM H ALPHA Đánh dấu carbon kề C=O. Đếm hydrogen trên từng carbon alpha: CH 3 , CH 2 , CH hay carbon bậc bốn (không còn H).
2 · ĐỌC pKa Loại nhóm hút electron quyết định pKa của H alpha: từ 9 (1,3-diketone) đến khoảng 25 (ester, nitrile), hơn xa alkane.
3 · SO VỚI BASE K = 10 pKa(BH) - pKa(chất) . Base mạnh hơn nhiều bậc thì enolate gần trọn vẹn; yếu hơn thì chỉ còn vết.
4 · HỎI TÂM LẬP THỂ Carbon alpha có phải tâm lập thể không, và còn H không? Có cả hai thì cấu hình ở đó có thể đảo; không thì giữ nguyên.
5 · CHỌN ĐỒNG PHÂN BỀN Đủ thời gian và có đường chuyển, mẫu tiến về cân bằng: đồng phân có nhóm thế ở vị trí equatorial nhiều hơn chiếm đa số.
Thang pKa
Con số dùng để so sánh
pKa càng nhỏ, chất càng dễ nhả proton. Bảng dưới dùng thang nước , làm tròn; các giá trị trên 16 là ngoại suy hoặc ước lượng (sai số vài đơn vị) vì nước không đo được acid yếu như vậy. Mốc của NaH và LDA lấy từ dung môi khác, chỉ để so sánh thô.
Mô hình cân bằng
Enolate không bao giờ là con số tuyệt đối
Chất AH + base B tạo enolate A - + BH. Hằng số cân bằng K = 10 pKa(BH) - pKa(AH) . Tỉ lệ B : BH trong dung dịch gọi là r. Phòng lab 1 cho em kéo cả hai: base nào và r bằng bao nhiêu .
Phẳng hóa
Carbon alpha trong enolate là sp 2
Carbon alpha mất H thành sp 2 : ba liên kết cùng nằm trong một mặt phẳng, orbital p chứa điện tích trải ra trên và dưới mặt phẳng. Cấu hình lập thể ở carbon ấy bị xóa ; proton quay lại từ mặt nào thì nhóm thế bị đẩy sang mặt kia.
Bảng pKa: hydrogen alpha và các base thường dùng
Chất
Loại
pKa
Đọc bảng
CH 3 COCH 2 COCH 3 acetylacetone
1,3-diketone
H nằm giữa hai nhóm C=O: điện tích âm trải trên cả hai oxygen
CH 3 NO 2 nitromethane
nitro
10
nhóm nitro hút electron rất mạnh
CH 3 COCH 2 COOC 2 H 5 ethyl acetoacetate
beta-ketoester
11
giữa ketone và ester; acid yếu hơn acetylacetone chút ít
CH 2 (COOC 2 H 5 ) 2 diethyl malonate
malonate
13
giữa hai ester: ester nhường kém ketone
CH 3 CHO acetaldehyde
aldehyde
17
aldehyde acid hơn ketone vì chỉ có một nhóm CH 3 nhường electron
CH 3 COCH 3 acetone
ketone
19
mốc quen thuộc của ketone, cao hơn nước 3 bậc
CH 3 COOC 2 H 5 ethyl acetate
ester
25
oxygen của nhóm OR nhường electron cho C=O: enolate kém bền hơn ketone
CH 3 CN acetonitrile
nitrile
25
ước lượng, gần ester
CH 3 CH 3 ethane
alkane
50
ước lượng: không có nhóm nào đỡ điện tích âm; mốc so sánh
Base thường dùng (pKa của acid liên hợp BH)
Et 3 N triethylamine
amine
10,75
acid liên hợp Et 3 NH +
NaOH trong nước hydroxide
base vô cơ
15,7
acid liên hợp là H 2 O
NaOEt trong EtOH ethoxide
alkoxide
16
acid liên hợp C 2 H 5 OH
KOtBu trong tBuOH tert-butoxide
alkoxide
17
giá trị của tBuOH nằm khoảng 16,5 đến 18 tùy điều kiện đo
NaH hydride
hydride
35
acid liên hợp H 2 ; mốc ở dung môi khác nước
LDA lithium diisopropylamide
amide
36
acid liên hợp diisopropylamine; mốc ở dung môi khác nước
Vuốt ngang để xem toàn bộ bảng.
Bí kíp 1 Lấy hiệu pKa trước khi đoán
Quy tắc. K = 10 pKa(BH) - pKa(AH) . Hiệu dương lớn thì enolate gần trọn vẹn; hiệu âm vài bậc thì enolate chỉ là lượng vết nhưng vẫn có mặt.
Vì sao đúng. Cân bằng acid-base nghiêng về phía acid yếu hơn (pKa lớn hơn). So sánh hai pKa chính là so sánh hai acid xem acid nào giữ proton chặt hơn; mỗi bậc pKa là một hệ số 10 trong K.
Khi nào gãy. Hai pKa phải đo trên cùng một thang . Ghép pKa trong nước với pKa trong THF hay DMSO cho sai số vài bậc; ion kết cặp với kim loại (Li + ) cũng làm đổi số.
02
Phòng thí nghiệm 1 · Thang pKa của hydrogen alpha
Ghép một chất với một base, đọc ngay lượng enolate
Chọn một chất ở bảng trái và một base. Thang giữa cho thấy vị trí của hai pKa; mũi tên cam là hiệu pKa. Thanh bên phải đọc K và lượng enolate trên thang logarit, kèm 100 phân tử đại diện. Quy ước: enolate gọi là hoàn toàn khi chiếm từ 99% trở lên, đáng kể từ 0,5%, vết từ 10 -8 , dưới nữa là gần như không có .
K = 10 pKa(BH) - pKa(AH) ; enolate = K · r / (1 + K · r)
Phòng lab 1: thang pKa và lượng enolate TƯƠNG TÁC
Phương trình đang xét: - . Hạt chạy trên thang là proton chuyển giữa chất và base; hạt càng chậm thì cân bằng càng nghiêng. Mô hình coi dung dịch ở trạng thái cân bằng với tỉ lệ base : acid liên hợp bằng r.
Vuốt ngang để xem toàn bộ sơ đồ.
Chất:
Base:
Tỉ lệ base : acid liên hợp (r): -
pKa của chất
pKa của acid liên hợp BH
Hiệu pKa(BH) - pKa(chất)
K của cân bằng
Enolate trong mô hình (%)
Mức
Mô hình: nồng độ coi như đã cân bằng, hoạt độ bằng nồng độ, chỉ tính proton hóa ở một carbon alpha đã chọn (chất có nhiều vị trí tương đương như acetone thì mô hình tính theo một vị trí). pKa trên 16 là ngoại suy; hai mốc NaH và LDA thuộc dung môi khác nước nên thứ hạng đúng nhưng con số mang tính ước lượng.
Bí kíp 2 Lượng vết vẫn đủ làm việc
Quy tắc. Với acetone và NaOH trong nước, hiệu pKa là -3,3: K = 10 -3,3 , enolate chỉ khoảng 0,050% (khi base và acid liên hợp bằng nhau). Nhưng phản ứng phụ thuộc vào tốc độ enolate được tạo và dùng hết, không chỉ vào lượng có mặt cùng lúc.
Vì sao đúng. Enolate sinh ra và mất đi liên tục theo cân bằng nhanh: mỗi enolate vừa dùng hết (nhận proton, cộng aldol) lập tức được bù từ chất. Vì vậy một lượng vết vẫn cho tốc độ trao đổi H/D, epimer hóa hay ngưng tụ aldol đáng kể nếu chờ đủ lâu.
Khi nào gãy. Nếu cần enolate trọn vẹn để cho tác nhân thứ hai vào mà không để chất đầu còn nguyên (alkyl hóa có kiểm soát), lượng vết không đủ: phải chọn base mạnh hơn nhiều bậc, ví dụ LDA với acetone cho hiệu pKa +17.
Điều thang pKa nói thẳng thắn
Ethyl acetoacetate với NaOEt có hiệu pKa +5: enolate gần như hoàn toàn bằng một base rẻ. Ethyl acetate cũng với NaOEt chỉ có hiệu -9, enolate khoảng 1,00·10 -7 %. Cùng một base, hai kết luận trái ngược chỉ vì carbon alpha nằm giữa hai nhóm hút electron hay chỉ một .
03
Phòng thí nghiệm 2 · Epimer hóa
Đảo C2, giữ C5: cis thành trans qua enolate, và chất nào không làm được
Ba chất trong phòng lab: 2,5-dimethylcyclohexanone (C2 vừa kề C=O vừa là tâm lập thể, còn một H), 2-ethyl-2,5-dimethylcyclohexanone (C2 là tâm lập thể nhưng đã đủ bốn nhóm carbon, không còn H) và 3,5-dimethylcyclohexanone (cả hai tâm lập thể đều không kề C=O). Chỉ chất đầu có đường epimer hóa. Em sẽ tự tạo enolate, chọn mặt cho proton quay lại, lật ghế để đọc vị trí axial hay equatorial, rồi chờ đến cân bằng.
Z = tổng exp(-E / RT) trên các ghế ; mỗi nhóm methyl axial tốn A = 7,28 kJ/mol
Phòng lab 2: epimer hóa trên ghế cyclohexanone TƯƠNG TÁC
Chất đang xét: - . Ghế bên trái là mô hình 3D xoay nhẹ; nhóm axial màu cam, equatorial màu xanh. Bên phải: mức năng lượng của các ghế, thanh thành phần cis/trans của mẫu và số hydrogen có thể đổi sang D trong D 2 O.
Vuốt ngang để xem toàn bộ sơ đồ.
Chất:
Bắt đầu từ: Proton quay lại là:
Nhiệt độ: -
Đồng phân và nhãn CIP
Nhóm thế ở ghế hiện tại
Nhóm thế sau khi lật ghế
Trans nếu đạt cân bằng (%)
Cis nếu đạt cân bằng (%)
H đã đổi sang D / tổng H
Mô hình: ghế lí tưởng; năng lượng của mỗi ghế bằng 7,28 kJ/mol (A = 1,74 kcal/mol) nhân số nhóm methyl (hoặc ethyl) axial, dùng cùng một giá trị cho mọi nhóm và bỏ qua hiệu chỉnh do nhóm C=O (với methyl kề C=O hiệu thực tế có thể nhỏ hơn). Thanh cân bằng là phân bố Boltzmann trên các ghế có thể có. Chất 2-ethyl không có giá trị cân bằng; chất 3,5-dimethyl chỉ hiện giá trị giả định (nếu có đường chuyển), vì thực tế không có đường chuyển giữa cis và trans.
Bí kíp 3 Chỉ tâm vừa kề C=O vừa còn H mới đảo được
Quy tắc. Hai điều kiện cùng lúc: carbon là carbon alpha (kề C=O) và còn ít nhất một H . Thiếu một trong hai thì cấu hình ở carbon đó giữ nguyên.
Vì sao đúng. Base chỉ lấy được H alpha. Mất H thì carbon thành sp 2 phẳng và mất thông tin lập thể; không có H để mất thì carbon vẫn là sp 3 với bốn nhóm cố định. Tâm lập thể không kề C=O (như C5, hay C3 ở chất thứ ba) không có đường nào để hóa phẳng.
Khi nào gãy. Nếu có đường phản ứng khác (gãy liên kết, retro-aldol, đóng vòng) thì cấu hình có thể đổi theo cách khác. Điều kiện này cũng chỉ nói về khả năng , không nói về tốc độ: base yếu thì chậm.
Bí kíp 4 Đủ lâu thì chia theo Boltzmann, không chia đôi
Quy tắc. Khi đường chuyển hoạt động đủ lâu, tỉ lệ các đồng phân bằng tỉ số tổng trạng thái Z, mỗi ghế đóng góp exp(-E / RT) với E tính theo A-value. Với 2,5-dimethylcyclohexanone, trans (ee hoặc aa) có Z = 1,0028, cis (ae và ea) có Z = 0,1059: ở 298 K mẫu có 90,4% trans .
Vì sao đúng. Ở cân bằng, tỉ lệ các trạng thái do năng lượng tự do quyết định, không do trạng thái đầu. Ghế ee của trans không có methyl axial nên thấp nhất; cis luôn có một methyl axial (cộng 7,28 kJ/mol) nhưng có hai ghế tương đương, nên đóng góp nhân đôi.
Khi nào gãy. Nếu không có đường chuyển (chất không có H alpha ở tâm lập thể, hoặc không có base) thì tỉ lệ đầu giữ nguyên mãi. Nếu có hiệu ứng khác ngoài A-value (liên kết hydrogen, lệch lưỡng cực, kích thước nhóm thế khác nhau), con số 90,4% chỉ là ước lượng của mô hình.
Điều phòng lab nói thẳng thắn
Chọn 3,5-dimethylcyclohexanone , bấm "Trao đổi D 2 O": 4 trong 14 H đổi sang D vì cả hai carbon alpha (C2 và C6) đều là CH 2 . Thế mà bấm "Chờ đến cân bằng" thì mẫu không đổi : hai tâm lập thể C3 và C5 không kề C=O. Trao đổi H/D và epimer hóa cần cùng một enolate, nhưng chỉ epimer hóa khi enolate xóa được một tâm lập thể . Chất 2,5-dimethyl trao đổi 3 trong 14 H, chất 2-ethyl-2,5-dimethyl chỉ 2 trong 18.
04
Tự dự đoán trước khi xem đáp án
Bốn tình huống nhanh
cis-2,5-Dimethylcyclohexanone được xử lý bằng một lượng vết NaOEt trong EtOH rồi để yên nhiều giờ. Tỉ lệ cis : trans của mẫu sẽ ra sao (mô hình A-value ở 298 K)?
Hòa tan 2-ethyl-2,5-dimethylcyclohexanone trong D 2 O có base. Tối đa bao nhiêu hydrogen của phân tử có thể được thay bằng D?
(R)-3-Methylcyclohexanone được đun với base trong nước. Mẫu có bị racemic hóa không?
Tăng nhiệt độ của mẫu cân bằng 2,5-dimethylcyclohexanone từ 298 K lên 373 K (mô hình A-value). Phần trans thay đổi ra sao?
05
Tư duy nguyên lí · Một câu hỏi về lí lẽ, không phải về con số
Vì sao enolate đảo được cấu hình ở carbon alpha mà không đảo các tâm khác, và vì sao kết quả là đồng phân bền hơn?
Nguyên lí: ketone có tâm lập thể ở carbon alpha epimer hóa được khi có base hoặc acid vết, còn tâm lập thể ở vị trí khác thì giữ nguyên; sản phẩm cuối không phải 50 : 50 mà thiên về đồng phân bền hơn. Hãy giải thích bằng khái niệm: (a) vì sao enolate làm mất thông tin lập thể ở carbon alpha; (b) vì sao chỉ tâm có H alpha mới bị đảo; (c) vì sao sản phẩm cuối thiên về đồng phân bền chứ không giữ tỉ lệ đầu và không phải 50 : 50.